Klub powstał w wyniku połączenia drużyn Sampierdarenese i Andrea Doria. Najlepsze lata Sampdorii to przełom lat 80. i 90., kiedy zdobyła Scudetto (1990/91), Superpuchar Włoch (1991), Puchar Zdobywców Pucharów (1990) i cztery razy wygrała Puchar Włoch (w 1985, 1988, 1989 i 1994 roku). W sezonie 1991/92 dotarła do finału Pucharu Europy, w którym uległa po dogrywce FC Barcelonie. Dzieli stadion z innym klubem z Genoi – Genoa CFC.
